一代梟雄袁世凱在被迫宣布取消帝制，恢復“中華民國”年號近3個月後，1916年6月病亡，北洋軍閥集團分裂成直、奉、皖等派系。為掌控北京中央政權，各派逐鹿日漸激烈。
1920年吳佩孚在直皖戰爭中擊敗皖系，權傾中央。 1922年4月底至6月初第一次直奉戰爭爆發，48歲的吳佩孚任直軍總司令，使張作霖12萬人的奉軍敗北山海關外。
赫赫武功讓吳佩孚聲名鵲起。這個有著“一嘴短短的紅鬍子，長臉高額，鼻相很好”的直系軍閥被當著“中國最強者”，於1924年9月8日成為首次亮相美國《時代》雜誌周刊封面的中國人。
是時，吳佩孚掌握著直系最多的兵力，擁兵數十萬，虎踞洛陽，其勢力影響著大半個中國。人們普遍看好吳佩孚的前途，上海英文雜誌《密勒氏評論報》的主編、美國人約翰·鮑威爾甚至認為他“比其他任何人更有可能統一中國”。
秀才煙民避難京城
吳佩孚生於1874年，山東蓬萊縣人。在其誕生之際，時為小商人的父親夢見戚繼光進入家門。為表示對抗倭英雄的景仰，便以戚繼光的字“佩玉”為此子取名佩孚，字子玉。
自6歲人私塾，吳佩孚不負長輩的厚望，勤學苦讀。 14歲時父親病故，家境貧寒，吳佩孚一度想輟學掙錢養家。
適值登州水師營招收年齡16至20歲的學子當學兵，要求每隔5天集訓1天，每月發餉二兩四錢白銀。吳佩孚虛報為16歲到水師營當了學兵，其間拜登州府名儒李丕春為師。
在半兵半讀的學兵生活中，吳佩孚未曾中斷學業，22歲考中秀才。第二次鴉片戰爭爆發後，1858年中國與外國侵略者簽訂了《天津條約》，登州(後改煙台)作為通商口岸之一對外開放，外國商船可以自由出入，鴉片作為合法的商品大量傾銷到登州。
登州所屬蓬萊縣地處該州東端，北臨黃海、渤海，成為炯毒重災區之一，吸食鴉片的人數劇增，縣城裡煙館林立。
在此大環境下，吳佩孚最終並沒有沿著科舉的道路走下去，卻成了一名不折不扣的煙民，成天陶醉於吞雲吐霧中。因家境不濟，僅僅只是炯館“普通座”的座上客。
1897年的一天，23歲的吳佩孚煙癮大發，可“普通座”已無空位，吳佩孚與當地著名豪紳翁氏相商，想藉用翁氏所包的“雅座”一角抽幾口過過癮。誰知未過成煙癮，卻被翁氏踢了一腳，趕出了房門。
為出此口惡氣，吳佩孚找到了當時蓬萊縣城很有名氣、由十個落第書生組成的“十虎”集團，求這些文痞、訟棍幫忙出氣。不日“十虎”大鬧翁府，遭到官府緝拿。為避此禍，吳佩孚連夜逃往北京，窮困潦倒。
為了糊口，他只有憑自己念過四書五經的能耐，刻苦攻讀“相命書”，為他人卜卦算命。
次年，駐紮在天津的淮軍聶士成部，因在四年前的中日甲午戰爭中傷亡慘重，奉命招兵，擴充隊伍。曾經在家鄉當過水師營學兵的吳佩孚，決定投筆從戎，到天津應徵入伍，從此踏上軍旅生涯。
無論是吳佩孚本人或是翁氏都沒有想到，煙館“雅間”的一腳會踹出日後的一個手握重兵，叱吒風雲的大軍閥。
諜戰中初露鋒芒
吳佩孚雖當過學兵只不過是混點飯錢，實乃一文弱書生，初人聶部常因軍訓動作不合格，被教官懲罰示眾，而吳佩孚又總是保持沉默寡言，所以大家都稱他“吳傻子”。
上司只好讓他當了個勤務兵，在軍中聽差。一日，吳佩孚為巡警營幕僚郭梁丞送一份公文，發現郭錯用了一個典故，郭才得知吳佩孚是個秀才，遂與吳佩孚結為把兄弟，並時常把吳佩孚叫到家裡吃飯。
在郭梁丞的極力保薦下，1902年9月吳佩孚進入保定陸軍速成學堂測量科學習。一年後，以優等成績畢業，任北洋督練公所參謀處中尉，正式成為北洋系的一員。
1904年2月，爭奪我國東北地區控制權的日俄戰爭爆發了。清政府陷入了若“附俄則日以海軍擾我東南，附日則俄分陸軍擾我西北”的外交困境憂慮之中。為打破俄國獨占東北局面，維護東北主權，國勢衰微的清政府，表面保持中立的態度，暗地裡卻聯日拒俄，為日軍提供情報幫助。
日俄戰爭前夕，在日駐華軍事顧問、日本近代間諜戰鼻祖青木的主持下，從北洋督練公所中選拔出包括吳佩孚在內的16個能幹得力的青年軍官，與31名日本情報人員秘密組成中日混合偵探諜報隊，由日軍守田利遠少佐帶領渡海分別到旅順、大連等地刺探俄軍軍事活動情報，尤其是俄國東方艦隊的實力情況。
在執行此次任務中，吳佩孚給日本人的印像是“溫和良順，舉動不苟；交人圓和而不露圭角；任事處變而不急近功和不邀虛名；所自信以為是者，則行之以漸……”因此給他起了個綽號叫“總有法子先生”。
吳佩孚出色的情報工作才能，深受守田的青睞。守田獎賞吳佩孚500大洋，並破例准假一周讓吳佩孚騎著自己的坐騎回家探親。
日俄雙方開戰不久，2、3月份日本海軍對盤踞在旅順口的俄國艦隊進行攻擊，遭到猛烈還擊，久攻不下。主帥東鄉平八郎決定對俄國艦隊實行封鎖戰(閉塞戰)。
由於俄軍設立多道防線，日本船隻沒能自沉在指定海區對俄海軍實施封鎖，導致日軍遭到重創。吳佩孚建議用多只普通漁船日夜不停地對俄艦隊進行騷擾、試探，趁其麻痺之際，把日軍情報船混在漁船中送到海上陣地，港內各艦陣位信息成功地反饋到指揮艦，為日軍殲滅俄國遠東海軍殘餘，以及陸上要塞決戰作出了貢獻。
10 月，已榮陞為上尉的吳佩孚奉命攜帶重要情報到奉天(今瀋陽)附近的新民屯參加秘密會議，途中被俄軍以“間諜”之名逮捕。吳佩孚拒不承認自己諜報員身份，在押往哈爾濱途中跳車逃脫。
1905年9月，日俄戰爭以沙俄慘敗告終。吳佩孚因屢次立功，日本贈其六等“單光旭日勳章”一枚。在歷時一年有餘的日俄戰爭諜報工作中，吳佩孚初露鋒芒，可視其為日後吳氏躍為北洋之星的端倪。
識曹錕，北洋之星冉冉升起
吳佩孚在以間諜身份出色完成了其一生當中的第一次重大軍務後，被派到北洋陸軍主力第三鎮，從此與日後為民國八大總統之一的曹錕結下了不解之緣。
1906 年春，吳佩孚在第三鎮步隊十一標第一營任督隊官(營副)，不久被保薦到天津講武堂進行短期培訓，畢業後回到原所在營部升為管帶(營長)。翌年，曹錕成了第三鎮的統制(師長)。
一次吳佩孚隨曹錕駐防吉林時，曹錕要用東北地圖，整個第三鎮只有吳佩孚有一張在日俄戰爭時期自己繪製的東北地圖，由此曹錕對吳佩孚開始有所關注。
次年吳佩孚調任砲兵第三標第一營管帶。 1911年10月辛亥革命爆發，各省紛紛宣布獨立，曹錕奉袁世凱之命率第三鎮官兵人關，負責天津、北京、保定一線京畿外圍防務。
同月山西新軍宣布獨立，袁世凱派曹錕率軍攻打山西革命軍。隊伍即將行進到娘子關時，第三鎮第三標部分人員在標統(團長)的帶領下準備起事，被吳佩孚即時發現向曹錕告密，吳佩孚第一次救了曹錕，之後被提拔為第三鎮第三標標統。
1912年2月，袁世凱為了達到在北京老巢就任大總統的目的，指使曹錕帶兵到南京迎袁專使住處進行騷擾，最終迫使南京臨時參議院通電同意袁世凱的要求，曹錕因此在官道上青雲直上。
隨著曹錕勢力的壯大，吳佩孚的官位也亦步亦趨地不斷攀升。北洋政府成立的這年秋天，袁世凱將鎮改為師，標改為團，曹錕繼任第三師師長，吳佩孚繼為砲兵團團長，駐防南苑。
次年，吳佩孚積極跟隨曹錕鎮壓“二次革命”。曹錕因功委任為長江上游警備司令，吳佩孚升任師部副官長，駐防岳州(今湖南嶽陽)。時袁世凱的心腹愛將湯薌銘以海軍中將都督湖南。
一日，湯薌銘在長沙舉行全湘名流會議，請師長曹錕致詞，但曹錕很不善於辭令，吳佩孚主動請纓。吳佩孚從湯薌銘督湘有方，受到萬民敬仰說到湖南人傑地靈而湖南諸將胸有韜略。
這番頗富煽情之言打動了在座諸位，尤其是湯薌銘聽得連連稱讚，認為吳佩孚確是軍中奇才，可惜官階太低，會後便以湖南省督軍府的名義向曹錕發來公函： “……茲借調貴陪吳佩孚來敝省主巡警旅軍政。
如貴部認為必須交換條件，敝省一定酌情滿足之……”曹錕想一個堂堂的都督僅見吳佩孚一面，竟然要將其借走，而且還要升為旅長，想必吳佩孚一定有其獨到之處，楚材晉用，不如楚弓楚得。於是回函：“本部已提升吳佩孚為第六旅旅長，掌管兵權，如何外借?”得到曹錕的器重，吳佩孚深懷感激，誓死追隨曹錕一生，成為曹錕的心腹。
袁世凱當上大總統不久，便開始緊鑼密鼓地為複闢帝制進行準備，1915年8月全國上下拉開了所謂的“要求實行帝制，請袁世凱登基”勸進的序幕。
9月曹錕以直隸代表名義請袁世凱改變國體實行帝制，事隔兩月再次通電，請袁氏早日登基。吳佩孚對袁氏稱帝之舉極不贊成，多次勸說曹錕與袁世凱劃清界限。但曹錕卻痴迷其中，深得袁世凱賞識，被授予“虎威將軍”，袁氏登上帝位後，又封其為一等伯爵。
袁世凱的倒行逆施，導致了護國運動的爆發。曹錕部被派往四川鎮壓蔡鍔的護國軍。此戰吳佩孚不僅取得了瀘州、納溪的勝利，而且還第二次救了曹錕的性命：吳佩孚進攻納溪的護國軍時，曹錕被高洞場的護國軍圍困在峽谷中不足一里的範圍內，其所帶的人馬所剩無幾，生命危在旦夕。
聞訊後第十六混成旅旅長馮玉祥曾建議以攻下納溪解曹錕之圍，吳佩孚不聽勸阻，率領幾十名騎兵冒死殺出重圍，直奔高洞場，將曹錕救出。曹錕感激萬分，誓與吳佩孚共進同退、不離不棄，並向袁世凱禀報了吳佩孚的功績，吳佩孚被授予陸軍中將。護國運動的風起雲湧，使袁世凱遭遇稱帝危機。
對此，吳佩孚勸曹錕要審時度勢，極力主張採取“虛與委蛇，暗中聯絡各省”的一舉兩全之策。隨著反帝制運動的不斷高漲，袁世凱在位僅83天便被迫宣布取消帝制，旋即一命嗚呼。
群雄失駕，北洋軍閥遂分為直、皖、奉三大派系，各自為政。直系重要代表人物曹錕雖然一直熱衷於袁世凱的複闢帝制活動，但得益於吳佩孚之計，且又手握重兵，因此繼袁世凱之後，反對袁氏稱帝、實際控制著北洋政府的皖系首腦段祺瑞對其仍然看重，將其提升為直隸督軍，駐防保定。在吳佩孚建議及積極協助下，曹錕加強第三師軍事訓練，大規模擴軍為五個混成旅。
功夫不負有心人，1917年7月張勛復辟，段祺瑞組織“討逆軍”，曹錕被任命為西路討逆軍總司令，吳佩孚為先鋒率其精銳之師對丰台、天壇等處“辮子軍”發起進攻，大獲全勝。曹錕因此一役而兼直隸省長，吳佩孚更深得曹錕的信賴，曹錕對他是言聽計從。
袁世凱的獨裁統治被推翻，恢復了共和國體制，直系第一號人物馮國璋當上了代理總統，段祺瑞重任總理職務。由於北洋政府拒不執行《臨時約法》和召開國會，孫中山在廣東成立了護法軍政府，在南方一些軍閥的支持下，組成湘桂聯軍準備北伐。段祺瑞兵分東西兩路南下鎮壓。
1918年2月，西路統帥曹錕令吳佩孚以代理第三師師長身份任前敵總指揮。吳佩孚連克岳州、長沙、衡陽等湘中重鎮，被稱為“常勝將軍”。
攻湘首功應屬吳佩孚，但段祺瑞卻把“湖南督軍”的寶座讓給了自己的心腹張敬堯，吳佩孚只撈得了“援粵軍副總司令”的虛銜，“直系打仗，皖系做官”。吳佩孚十分氣憤，同年6月在攻下通向西南的門戶——湖南最重要的戰略要地衡陽後，便按兵不動，第三師全體罷戰。
為了拉攏吳佩孚繼續為自己賣命，情急之下段祺瑞任命曹錕為四川、廣東、湖南、江西四省經略使，成為民國以來最大的地方官，望曹錕能督軍南下，而且還把吳佩孚封為與督軍官階相等的“孚威將軍”，但曹錕、吳佩孚並不領情。
考慮到“久戍於外，直隸根本之地，未免空虛，倘有疏虞，便無退步”，曹錕率兵北歸保定。吳佩孚甚至聯合北洋軍將領通電南方主和，且誓言今生“不做督軍，不住租界，不結外人，不借外債”。
吳佩孚衡陽“罷戰”，使此前一直暗鬥著的直、皖兩派保持“面和”的態勢轉入到公開的分裂。為避免直系主和派的報復，迫於形勢，段祺瑞以退為進願與馮國璋一起下台，與直系、皖系皆交好的清翰林出身的北洋元老徐世昌被推選為中華民國第五任大總統，但北京政府的實權仍掌握在參戰督辦段祺瑞手中。
以此為轉折點，曹錕、吳佩孚替代馮國璋逐漸成為直系實力人物，直系勢力崛起且發展迅猛，最終得以主導北洋政府。湘省一戰，吳佩孚由主戰變成了主和，此驚人之舉讓吳佩孚脫穎而出，爾後其聲望遠遠超過自己的老上司曹錕，成為北洋軍閥的中心人物。
“中國最強者”
吳佩孚駐防衡陽不久，1919年全國爆發了反對“巴黎和約”的五四愛國運動。面對民族危亡，皖系力主簽約，直系堅決反對，奉系則樂得坐山觀虎鬥。
吳佩孚直接通電大總統徐世昌：“青島得失，為吾國存亡關頭。如果簽字，直不啻作繭自縛，飲鴆自殺也。”並表示“衛國是軍人天職，與其簽字貽羞萬國，毋寧背城借一。如國家急難有用，願率部作政府後盾，備效前驅”。
當北洋政府對愛國學生進行大肆逮捕時，他認為大好河山任人宰割之時，這些學生不顧自己的生命，為國家、民族前仆後繼，“其心可憫，其志可嘉，其情更有可原”。讓大總統釋放學生，否則眾怒難犯。
吳佩孚在五四運動中的行為深得國人的讚許，認為他是一個富有膽略的愛國軍人。在愛國光環籠罩下，吳佩孚及直系聲望劇增，而皖系卻因對帝國主義的妥協退讓，對愛國學生的鎮壓以及一些將領危害一方等行徑而弄得聲名狼藉，“段氏令名，至是掃地無餘”。
與此同時，1918年至1919年間直系兵力日趨強大，從5個混成旅擴大為9個。在軍事、政治條件皆成熟的情況下，曹、吳決定與段祺瑞決一雌雄，問鼎中央政權。
為加大取勝籌碼，曹、吳力爭欲雄霸中原的東北奉系軍閥張作霖的支持。實力相對較弱的奉張清楚地認識到這正是能在直皖間的矛盾和爭鬥中獲得興師叩關的有利時機，因而對此作出了積極迎合，1920年4月密聯與曹錕及其他一些軍閥結成八省反皖同盟。
5月，為增強北方直軍的實力，積極配合曹錕奪取北京政權，吳佩孚率領第三師及三個混成旅撤離駐守的衡陽北上，沿途突破張敬堯等皖係將領的封鎖、堵截，順利抵達武漢，曹、吳南北呼應。
同月9日，就在同一天，段祺瑞成立“定國軍”，自任總司令，其鐵桿心腹徐樹錚任副司令兼總參謀長。曹錕成立以吳佩孚為前敵總司令的“討賊軍”。 7月14，直皖正式拉開戰幕。初始雙方在實力相埒的情況下拼搏，難分伯仲。
17日後奉軍直接出兵參戰，形勢發生劇變，直、奉聯軍在5日內擊敗皖段，徹底摧毀了皖系軍閥。敗局之下段祺瑞通電引咎辭職。
徐世昌當政時為安撫勢力強大的軍閥特設巡閱使製度，各巡閱使兼管數省的軍事和民政大權。直皖戰爭結束後，曹錕由原來的川粵湘贛四省經略使的虛職改任直魯豫巡閱使，吳佩孚為副使，張作霖任東三省巡閱使，晉授為鎮威上將軍。
北洋政府進入到由直、奉兩系軍閥共同控制時期。直皖一戰吳佩孚雖只是區區的一個師長，但卻引起了國際上的關注。戰後美國陸軍助理武官費祿納少校曾到保定訪問曹、吳二人，然而從費祿納給美國國務院的報告可以看出，在他眼中吳佩孚才是一個真正意義上的領袖，“直系首腦中最傑出的是吳佩孚……他的行動是一個真正愛國者的行動，他是為國家利益而不是為個人利益而工作的。……他顯然極為民主，他的士兵對他既非常尊敬，又十分愛戴”。
直皖戰爭的勝利奉係是有功的，但在戰後的各種利益的分配中，雙方都認為對方佔了便宜，而自己沒能得到應得的好處。
戰爭即將結束時，張作霖搶先將皖軍遺留的軍械輜重等物品全部囊括，其中有兩隻空軍探照燈曾為直軍獲得，張作霖毫不留情地要了回來。曹錕氣得不停地說：“張雨亭真是地道的鬍子，得那些東西還不夠，連這兩個燈還要。”
在戰爭中立下汗馬功勞的吳佩孚非常氣憤，他認為奉系在戰爭中沒有出多大力，“這次戰爭，不足言功，是一件最可痛心的事情”。
1920年9月，吳佩孚升任魯豫巡閱副使後便率領他的第三師開進軍事重鎮洛陽，招賢納士、籌餉練兵，擴充實力。他把軍事指揮機構中心設在原袁世凱的離宮，在其東西兩側新建50多間房屋作為參謀本部給他的幕僚策士居住，在其南修建“繼光樓”專門接待中外重要訪客。除此之外還為學生兵修建了1千多孔窯洞作為宿舍。同時設立無線電台，修建飛機場，購買飛機，開洛陽航空先河。
到1921年底，經過一年多的擴軍練兵，已擁有十餘萬兵力。同年北洋軍政府任命吳佩孚為兩湖巡閱使，率大軍南下平息兩湖戰爭。此時吳佩孚的官職已與曹錕相當，勢力日漸坐大。此間，直奉兩派爭奪中央政權、勢力範圍的鬥爭日趨激烈。直系軍閥先佔直魯豫地區、奪取了江蘇、陝西地盤，後吳佩孚又奪得兩湖，直系顯然佔有了中國的半壁河山。直皖戰爭後張作霖在關外的勢力得到迅猛的發展。
1921年6月，張作霖正式就任蒙疆經略使，除控制了東三省外，還得到了熱河、綏遠、察哈爾三特區，成為事實上的滿蒙王。 12月，在日本的支持下，張作霖以親日派梁士詒組閣成為奉系內閣，“張(作霖)的發言權高到極點，直系在中樞的地位幾降為零”。
實力強大的直系不甘心其權威及既得利益受到挑戰，為了主宰中央政權，奪取更大的利益，決定與奉系兵戎相見。而奉張在擴大關外勢力的同時還想染指長江流域，獨霸中央政府，也是磨刀霍霍。 1922年4月第一次直奉戰爭爆發。曹錕授予吳佩孚軍事指揮全權，代表直系以洛陽之師為主力迎戰張作霖。奉軍入關兵力12餘萬人，大砲150門，機關槍近200挺，大有“投鞭斷長江之流，走馬觀洛陽花”之勢。吳佩孚直接參戰的軍隊只有張作霖的一半，在兵力、裝備懸殊的情況下，作戰一個多月，奉軍損失軍費超過3千萬元，被打死、打傷、投降及逃亡人數高達10萬人，僅餘2萬多人逃出山海關。第一次直奉戰爭使吳佩孚達到了其軍事生涯中的頂峰。
第一次直奉戰爭結束後雖然直系完全掌握了北京政權，但孫中山、段祺瑞、張作霖卻迅速結成了“反直三角聯盟”。就當前形勢所應採取的方略而言，吳佩孚與曹錕意見相左，力主以武裝統一為當前的頭等大事，而曹錕卻迫切想當總統，認為做了總統再統一也不遲。吳佩孚對其“恩君”“曲進諫言，以挽救其失，萬不可動輒謀叛，以陷於大不忠之地步”。在苦勸無果的情況下，吳佩孚回到洛陽集中精力繼續苦心經營自己的大本營。
次年，曹錕上演賄選丑劇獲得了成功，把吳佩孚升為直魯豫巡閱使，吳佩孚被稱為“大帥”，曹錕則升稱為“老帥”。吳佩孚虎踞洛陽，在其最鼎盛時期，擁兵數十萬人，其中直屬部隊五個師和一個混成旅十餘萬人，控制著直隸、陝西、山東、河南、湖北等省地盤。
當時全國有18個省的督軍、總督的代表機構就設洛陽，洛陽成為各方所仰望的中心，被時人稱為“西宮”。吳佩孚五十壽辰時，全國各地來洛陽向他祝壽的達官顯貴、文化名人及各國駐華使節就有六七百人之多。
由於吳佩孚當時已成為北方實力最大的軍閥，洛陽實際上成為了北方的政治、軍事中心。按曹錕所言：“只要洛陽打個噴嚏，北京天津都要下雨。”
其間就故宮三大殿倖免一劫而言不能不說吳佩孚還是利用了他的影響力的。 1923年，北京政府為解決國會會場狹小問題，決定拆掉三大殿改建為西式議院。
吳佩孚聽聞後，立即給大總統、總理、內務總長、財政總長發了電報：“……據云，百國宮殿，精美則有之，無有能比三殿之雄壯者。此不止中國之奇蹟，實大地百國之瑰寶。……若果拆毀，則中國永喪此巨工古物，重為萬國所笑，即亦不計，亦何忍以數百年故宮，供數人中飽之資乎?務希毅力維一大地百國之瑰寶無任欣辛盼禱之至。”各報刊爭相登載吳氏通電，舉國上下堅決擁護，故宮二三大殿得以保護。
就連蘇俄成為世界上第一個社會主義國家後，為打破孤立狀態，基於自身的利益，在對華政策上也企圖首先聯合握有重兵、正在崛起的直系實權人物吳佩孚，而非執著於中國革命事業，但手無兵權被他們稱為“夢想家”的孫中山。 1924年，吳佩孚處於其一生之中的巔峰時期。 9月8日，吳佩孚以“中國最強者”成為首次亮相美國《時代》雜誌周刊封面的中國人。是時，人們普遍看好吳佩孚的前途，上海英文雜誌《密勒氏評論報》的主編、美國人約翰·鮑威爾甚至認為他“比其他任何人更有可能統一中國”。
巨星的隕落
直系獨霸中央政權後，雖然勢力極度膨脹，但由於遭人唾棄的賄選、血腥鎮壓“二七”大罷工以及企圖依靠武力實現直系的一統天下等等行徑，引起舉國公憤。
同年9月3日至10 月13日，東南一隅的皖系浙江督辦盧永祥與直系的江蘇督軍齊燮元發生江浙戰爭，曹、吳決定援助蘇齊。就在吳佩孚成為美國《時代》雜誌封面人物的一個星期後，9月15日，張作霖以反對直系發動江浙戰爭為由，出兵十五萬人，分兩路向山海關、赤峰、承德方向進發，曹錕任吳佩孚為討逆軍總司令，率二十萬人馬迎戰，第二次直奉戰爭爆發。 10月，當吳佩孚親率10萬大軍正在激戰之時，因不滿吳佩孚排除異已的直系第三軍總司令馮玉祥突然帶領他在後方的3萬人馬從熱河撤軍，並與直系將領胡景翼、孫岳密謀倒戈，發動“北京政變”，囚禁曹錕，推翻直系中央政權。
直系的內訌直接導致直系在第二次直奉戰爭中慘敗。 11月，直軍全軍覆沒。悲痛之極，吳佩孚致信馮玉祥：……與足下袍澤數年，以心相印，今被暗算夫復何言!昔樂毅雲：“君子絕交，不出惡聲；忠臣去國，不潔其名。”佩為亡人，亦曾受教於君子，惟不明心跡，是以不免耿耿耳。吳佩孚泣啟十一月十七日
第二次直奉戰爭結束後，吳佩孚從“時代的寵兒”一下跌到人生的低谷，率殘部兩千餘人敗走天津，想從水路乘船南逃武漢。
沿途除受到閻錫山、馮玉祥及奉軍的追擊外，還遭到山東督理、湖北督軍等拒絕入境。在生命攸關之時，其部下建議逃入租界保性命，吳佩孚卻以“堂堂軍官，托庇外人，有傷國體”為由，未曾向外國人求救，危急之下避難鄂豫交界的雞公山。其間，遭到馮玉祥一個多月的圍困，段祺瑞還乘機暗派殺手對他進行暗殺，吳佩孚頭髮一夜全白。
就在吳佩孚險象環生之際，1925年春，浙江、江蘇、湖南三省督軍孫傳芳、齊燮元、趙恆惕聯名致電吳佩孚，願一如既往地跟隨其後。於是吳佩孚率“決川號”和“睿蜀號”兩艘軍艦前往岳州趙恆惕處。 10月孫傳芳發動反奉戰爭，應孫傳芳之邀吳佩孚赴武漢出任“十四省討賊聯軍總司令”。至此吳佩孚結束了寄身於兵艦7個半月的水上漂泊生涯。
雖然“討賊聯軍”本應對付的是奉張，但吳佩孚為報馮玉祥反目之仇，與張作霜把手言和。在吳、張夾擊下，馮玉祥被迫撤出北京。
趁北方軍閥混戰，1926年7月，南方國民革命軍以蔣介石為總司令誓師北伐。吳佩孚地處兩湖，事實上成為了北伐軍的頭號目標。汀泗橋、賀胜橋、武昌血戰後，吳佩孚兵敗兩湖。
為躲避蔣介石、馮玉祥的追殺，吳佩孚打電報給曾受過其重恩的四川軍閥楊森說：“我已無路可走，不論你允許與否，我都只有入川一途了。”從此，吳佩孚流亡入川，受到楊森的庇護。
直到1931年春，蔣介石已鞏固了自己的政權，才允許吳佩孚離開四川。吳佩孚屢次兵敗，已心灰意冷。在結束了四年流寓生活後，同年秋，應張學良以子侄身份的邀請定居北平，住在張學良贈送的東四什錦花園胡同的大宅院，每月接受張學良饋贈的4000元維持生活。
自“九一八事變”以來，日本為加快侵略中國的步伐，用盡一切辦法收買漢奸為其服務。吳佩孚作為北洋軍閥中繼袁世凱、段祺瑞之後的中心人物自然成為日本特務的焦點。日本竟然在北平、漢口分別設立主要對吳佩孚進行策反活動的大伯機關和竹機關。
對日本的侵略罪惡，吳佩孚是深惡痛絕的。即便流落四川有東山再起之意時，日本特務頭子荒木代表日本願奉送“步槍十萬支、機槍二千挺、大砲五百門，子彈若干，此外並助款百萬”，但他拒而不受。就在張學良到北平火車站來迎接他時，他質問張學良“九一八事變”為何不抵抗。不久又通電揭露偽滿洲國成立的本質：“偽稱滿洲獨立國，實際為日本附庸，陽辭佔領之名，陰行掠奪之實。”
當得知南京大屠殺的消息後，為表示抗議，他整整絕食一天。國民黨軍炸開花園口黃河大堤，他為淹死很多日本人而喜，但又為無家可歸的140萬中國人而悲。日本特務頭子土肥原、川本等採取拉攏、威逼各種手段都未能讓吳佩孚放棄民族氣節。
董必武在《日本企圖搬新傀儡》一書中對吳佩孚作出了中肯評價：作為軍閥，吳佩孚“有兩點卻和其他的軍閥截然不同。第一，他生平崇拜我國歷史上偉大的人物關、岳，他在失敗時，也不出洋，不居租界自失。第二，吳氏做官數十年，統治過幾省的地盤，帶領過幾十萬的大兵，他沒有私蓄，也沒置田產，有清廉名，比較他同時的那些軍閥腰纏千百萬，總算難能可貴”。
1939年12月4日，戎馬半生的吳佩孚因牙疾復發、高燒不退，請日本牙醫看病後卒死。人們普遍認為吳佩孚死得蹊蹺，但由於缺乏資料的佐證，吳佩孚是自然病亡還是被日本人害死至今仍是個謎。
抗戰勝利後，為表彰其保持晚節，國民政府追贈他為陸軍一級上將。
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